الگوی اصلاحی دوگانه

اسپوندیلیت آنکیلوزان (AS) یک بیماری مزمن است که با التهاب اسکلت محوری مشخص می شود. 1 نیز به عنوان اسپوندیلوآرتریت محوری رادیوگرافی (R-AXSPA) گفته می شود. همانطور که اغلب می تواند با سایر تظاهرات مانند آنتیزیت محیطی و آرتریت ، یووئیت ، بیماری التهابی روده (IBD) و پسوریازیس همراه باشد. سطح نشانگرهای التهابی مانند پروتئین واکنشی C (CRP) . 1 بیماران درد مزمن و اختلال عملکردی را تجربه می کنند ، بر خواب ، فعالیت های روزانه و کیفیت کلی زندگی ، 3-5 با برخی از بیمارانی که به دلیل آسیب ساختاری ستون فقرات ، ناتوانی جسمی را تجربه می کنند ، تأثیر می گذارد.. 6

داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) یک درمان خط اول برای ارائه تسکین علامت دار برای بیماران مبتلا به AS. 7 است ، با این حال ، پاسخ به NSAID ها ممکن است ناکافی باشد یا ممکن است منع مصرف داشته باشد. داروهای ضد انسانی اصلاح کننده بیماری مصنوعی معمولی ، مانند متوترکسات یا سولفاسالازین ، در بیماری محوری مؤثر نیستند ، اگرچه دومی ممکن است برای بیماران مبتلا به آرتریت محیطی مؤثر باشد. فعالیت بالای بیماری ، اما همه بیماران به کنترل بیماری کافی دست نمی یابند یا درمان را تحمل نمی کنند. با این حال ، برخی از بیماران هنوز هم ممکن است پاسخ رضایت بخش را تجربه کرده و به درمان های جایگزین نیاز داشته باشند.

محور IL-17 یک هدف تعیین شده در درمان را نشان می دهد ، و التهاب با افزایش سلول های ایمنی ذاتی IL-17 همراه است . 12 دو عضو خانواده سیتوکین IL-17 ، IL-17A و IL-17F ، سهم دارند~50 ٪ همسانی ساختاری و عملکرد ضد التهابی مشابهی دارند ، سیگنالینگ از طریق همان مجموعه گیرنده . 13 14 شواهد بالینی از آزمایشات آزمایشگاهی در شرایط آزمایشگاهی نشان داده است که IL-17A و IL-17F با سایر واسطه های التهاب مانند TNF همکاری می کنند. تقویت پاسخهای التهابی . 15 سهم IL-17F ، علاوه بر IL-17A ، در تشکیل استخوان پاتولوژیک در یک مدل سلولهای بنیادی مشتق از پریوستوم انسان از تمایز استخوانی نشان داده شده است ، نشان می دهد که خنثی سازی هر دو سایتوکاین این روند را به یک فرایند مهار می کند. میزان بیشتری از IL-17A به تنهایی . 16 17 علاوه بر این ، سطح IL-17A و IL-17F در سرم بیماران مبتلا به AS در مقابل کنترل سالم بالاتر است ، که با نشانگرهای التهاب سیستمیک ارتباط دارد.

Bimekizumab یک آنتی بادی مونوکلونال است که برای خنثی کردن انتخابی هر دو IL-17A و IL-17F ، 20 ساخته شده است و قبلاً در یک مطالعه اول در انسان در بیماران مبتلا به پسوریازیس خفیف ارزیابی شده است ، یک مطالعه اثبات مفهوم در بیماران مبتلا به متوسطآرتریت پسوریاتیک به ساکره (PSA) و یک مطالعه دوز دوز IIB فاز در بیماران مبتلا به پسوریازیس پلاک متوسط تا شدید. مسیر ، منجر به ارزیابی Bimekizumab به عنوان یک گزینه درمانی بالقوه در AS شد. در اینجا ، ما نتایج حاصل از مطالعه فاز IIB را بررسی می کنیم ، اولین مطالعه بالینی با دوز ارزیابی اثربخشی و ایمنی Bimekizumab در بیماران مبتلا به AS فعال.

مواد و روش ها

طرح مطالعه

این فاز IIB ، تصادفی ، 48 هفته ای ، دو سو کور ، کنترل شده با دارونما ، گروه موازی ، مطالعه دوز (چابک بودن) (پرونده های تکمیلی آنلاین 1 ؛ 2) در 74 مرکز در 10 کشور در اروپا انجام شد وایالات متحده آمریکا.

مواد تکمیلی

مواد تکمیلی

درگیری بیمار و عمومی

بیماران مبتلا به AS برای درک نیازهای درمانی و توصیه شده راه هایی برای تسهیل مشارکت مطالعه و ضمن به حداقل رساندن بار بازدیدهای مطالعه ، مشاوره شدند. شرکت کنندگان در مطالعه توسط سایت های مطالعه استخدام شدند و رضایت کتبی برای شرکت در آن ارائه دادند.

شركت كنندگان

بیماران مبتلا به بیماری فعال/علامتدار کرون یا کولیت اولسراتیو (UC) از مطالعه خارج شدند. تاریخچه قبلی بیماری کرون یا UC یک معیار محرومیت نبود. سایر معیارهای محرومیت آنکیلوز کامل ستون فقرات ، یک همزمان یا سابقه بدخیمی در طی 5 سال گذشته ، تشخیص سایر شرایط التهابی (به عنوان مثال ، آرتریت روماتوئید) ، عفونت فعال یا عفونت که نیاز به آنتی بیوتیک ها در طی 2 هفته از پایه ، سابقه ای از سابقه دارد. عفونت های مزمن یا مکرر یا یک عفونت جدی/تهدید کننده در طی 6 ماه از پایه ، وجود اختلال عصبی قابل کنترل ، کنترل نشده ، ایده خودکشی فعال یا رفتار خودکشی مثبت در 6 ماه گذشته.

مداخلات

در ابتدا ، بیماران به طور تصادفی 1: 1: 1: 1: 1 برای دریافت زیر جلدی Bimekizumab 16 میلی گرم ، 64 میلی گرم ، 160 میلی گرم ، 320 میلی گرم یا دارونما هر 4 هفته به طور تصادفی انجام شدند. در پایان دوره دو سو کور در هفته 12 ، به دنبال کلیه ارزیابی ها ، بیماران مجدداً برای دوره دوز کور به شرح زیر بودند: بیمارانی که در ابتدا دارونما دریافت می کردند ، Bimekizumab 16 میلی گرم یا 64 میلی گرم 1: 1 تصادفی شدندBimekizumab 160 یا 320 میلی گرم هر 4 هفته تا هفته 48. بیماران در گروه های Bimekizumab 160 و 320 میلی گرم در همان برنامه تا هفته 48 ادامه یافتند (شکل 1 ؛ برای کسب اطلاعات بیشتر در مورد مداخلات و تصادفی سازی و ماسک زدن به روش های مکمل آنلاین مراجعه کنید).

• شکل دانلود
• در برگه جدیدی باز کن
• دانلود پاورپوینت

شکل 1

عواقب

نقطه پایان کارآیی اولیه ، درصد بیماران با ارزیابی پاسخ جامعه بین المللی اسپوندیلوآرتریت (ASAS) 40 در هفته 12 ، تعریف شده با توجه به دفترچه راهنمای ASAS.

نتایج گزارش شده توسط بیمار (PRO) شامل تغییر از پایه در کیفیت اسپوندیلیت آنکیلوزانگ کیفیت زندگی (ASQOL) ، بررسی فرم کوتاه 36 ماده (SF-36) و کیفیت خواب (مطالعه نتایج پزشکی (MOS) -12) است. تجزیه و تحلیل HOC شامل بیمارانی که به بهبود 50 ٪ در پاسخ BASDAI (BASDAI 50) و تغییر از ابتدا در خستگی (BASDAI سوال 1) رسیدند.

نظارت بر ایمنی شامل بروز عوارض جانبی (AE) ، AES جدی (SAE) ، عقب نشینی به دلیل AES و AE مورد علاقه ویژه بود. AE برای نظارت بر ایمنی اضافی شامل: عفونت های جدی از جمله فرصت طلب و سل ، سیتوپنی ، واکنشهای شدید حساسیت ، IBD ، ایده خودکشی یا رفتار ، افسردگی و اضطراب ، وقایع عمده قلبی عروقی (MACE) ، بدخیمی و تست عملکرد کبد است.

تحلیل آماری

The sample size was calculated using a two-sided test for detecting a linear trend across proportions at a significance level of 0.05.27 Assuming 57 patients in each treatment group, the test for detecting the overall dose response based on ASAS40 treatment response was powered at>99 ٪محاسبات اندازه نمونه بر اساس داده های پاسخ ASAS40 از مطالعات فاز III از مهار کننده های TNF و Secukinumab در بیماران مبتلا به AS ، 11 28 29 با استفاده از مشاور مشاور 7. 0 انجام شد.

مجموعه تجزیه و تحلیل کامل (FAS) شامل کلیه بیماران تصادفی بود که 1 ≥ دوز داروی مورد مطالعه دریافت کردند و اندازه گیری معتبری از اجزای ASAS در ابتدا داشتند. تمام بیمارانی که دوره دوز کور را شروع می کنند و 1 ≥ دوز داروی مطالعه دریافت کرده اند در مجموعه دوز کور قرار گرفتند. مجموعه هر پروتکل (PPS) شامل کلیه بیماران در FAS بود که هیچ انحراف پروتکل مهمی نداشتند که بر نقطه پایان کارآیی اولیه تأثیر بگذارد. مجموعه ایمنی (SS) شامل کلیه بیماران تصادفی بود که حداقل یک دوز داروی مطالعه دریافت کردند.

تجزیه و تحلیل اولیه بر اساس یک تست Mantel-Haenszel Test30 و نمرات RIDIT اصلاح شده با مقدار P مربوطه انجام شد. برای پاسخ دادن به داده های گمشده ، از عدم پاسخگویی (NRI) استفاده شد. مقایسه زوجی هر دوز Bimekizumab در مقابل دارونما برای ASAS40 در هفته 12 بر اساس یک مدل رگرسیون لجستیک با اثرات ثابت برای درمان ، منطقه و قرار گرفتن در معرض مهار کننده TNF قبلی انجام شد. تعدد برای استفاده از یک روش تست توالی ثابت با هر دوز bimekizumab آزمایش شده متوالی در مقابل دارونما از بالاترین تا کمترین دوز مورد آزمایش قرار گرفت. هر آزمون فقط در صورتی انجام می شود که آزمون قبلی در سطح اهمیت دو طرفه α = 0. 05 به اهمیت رسیده باشد ، برای کنترل میزان خطای کلی نوع 1. اطلاعات بیشتر در پرونده های تکمیلی آنلاین 1 و پرونده تکمیلی ارائه شده است. سایر نقاط پایانی طبقه بندی شده (پاسخ ASAS20 و ASAS5/6) همانطور که برای نقطه پایان کارآیی اولیه مورد بررسی قرار گرفت ، با استفاده از NRI برای حساب کردن داده های بیمار. برای نقاط پایانی مداوم (Asdas ، Basdai و Basfi) ، از ضربات متعدد (MI) برای پاسخگویی به داده های بیمار از دست رفته استفاده شد. داده های مربوط به نقاط پایانی ثانویه و اضافی فقط توصیفی هستند. تجزیه و تحلیل HOC و داده های ایمنی با استفاده از آمار توصیفی توسط هر بازدید خلاصه شد.

نتایج

در کل ، 601 بیمار مورد بررسی قرار گرفتند ، با 303 تصادفی و در FAS و SS و 282 مورد در PPS قرار گرفتند. اکثر خرابی های غربالگری بیمارانی بودند که طبق معیارهای MNY ، ساکرویلییت رادیوگرافی را انجام نمی دادند (شکل مکمل آنلاین 2).

اکثر بیماران (98. 0 ٪ ؛ 297/303) دوره دو سو کور را تکمیل کردند (شکل مکمل آنلاین 2). 89. 5 ٪ (265/296) دوره دوز کور را به پایان رساند.

Patient demographics and baseline disease characteristics were similar across dose groups (table 1). The study population was typical of a cohort of patients with highly active, established AS; mean ASDAS was>3. 5 (3. 8-4. 2) در تمام گروه های درمانی و میانگین زمان از زمان تشخیص 7. 9 (6. 6-8. 8) سال بود.

• مشاهده درون خطی
• مشاهده پنجره بازشو

میز 1

مشخصات دموگرافیک بیمار و ویژگی های اولیه بیماری (FAS)

اثر

دوره دوسوکور (تا هفته 12)

• مشاهده درون خطی
• مشاهده پنجره بازشو

جدول 2

نقاط پایانی اثربخشی اولیه و ثانویه (هفته 12؛ FAS، NRI/MI)

نقطه پایانی اولیه توسط تمام نقاط پایانی اثربخشی ثانویه پشتیبانی شد (جدول آنلاین 2). در هفته 12، نسبت بیشتری از بیماران به ASAS20 و ASAS5/6 در گروه های تحت درمان با بیمکیزوماب در مقایسه با دارونما دست یافتند. علاوه بر این، کاهش از سطح پایه در BASDAI، BASFI و ASDAS در گروه های تحت درمان با بیمکیزوماب در مقایسه با دارونما بیشتر بود (جدول 2 و شکل 1C). سایر نقاط پایانی اثربخشی نیز بهبودهایی را نسبت به سطح پایه در هفته 12 نشان دادند. ASDAS-MI توسط 18. 0٪ تا 34. 4٪ از بیماران تحت درمان با bimekizumab در مقابل 0٪ دریافت کننده دارونما به دست آمد. ASDAS-ID با 3. 3٪ - 10. 0٪ در مقابل 0٪، ASDAS-LDA با 14. 8٪ - 32. 8٪ در مقابل 13. 3٪ به دست آمد، در حالی که ASAS-PR به ترتیب با 8. 2٪ - 23. 0٪ در مقابل 3. 3٪ به دست آمد. کاهش از سطح پایه در شاخص MASES در بیماران مبتلا به انتزیت پایه در گروه های دوز بیمکیزوماب مشاهده شد (جدول 3). در آنالیزهای تعقیبی، BASDAI 50 به ترتیب توسط 37. 9٪ و 47. 5٪ از بیمارانی که bimekizumab 160 و 320 میلی گرم دریافت کردند، به دست آمد (جدول 3).

• مشاهده درون خطی
• مشاهده پنجره بازشو

جدول 3

سایر نقاط پایانی اثربخشی تا 48 هفته درمان با بیمکیزوماب (DBS، NRI و MI)

کاهش سریع از سطح پایه در hs-CRP با درمان بیمیکیزوماب در مقایسه با دارونما مشاهده شد (جدول 3). در 31 بیمار با پیگیری MRI، کاهش از سطح پایه در امتیاز مشترک کنسرسیوم تحقیقاتی Spondyloarthritis Canada Sacroiliac (SPARCC SI) در همه گروه های درمان با بی کیزوماب و در ستون فقرات برلین در سه بالاترین دوز بیمکیزوماب مشاهده شد. گروه ها در هفته 12 (شکل تکمیلی آنلاین 4).

بهبود در ارزیابی جهانی بیمار از فعالیت بیماری (PGADA) ، درد ستون فقرات ، سفتی صبح و BASFI در مقایسه با نمرات پایه مشاهده شد و کاهش بیشتر از پایه در BASMI در کلیه بیماران تحت درمان با Bimekizumab در مقایسه با دارونما در هفته 12 مشاهده شد (جدول 3). از تجزیه و تحلیل تعقیبی ، کاهش از ابتدا به هفته 12 در خستگی در کلیه بیماران مشاهده شد که بیشترین کاهش در گروه های Bimekizumab 160 و 320 میلی گرم (جدول 3). تغییر از ابتدا به هفته 12 در اختلال خواب MOS و مشکلات خواب II با Bimekizumab در همه گروه های دوز در مقابل دارونما بیشتر بود (جدول 4). پیشرفت در QOL بیمار در کلیه گروههای دوز Bimekizumab در مقایسه با دارونما مشاهده شد (جدول 4). مطابق با این ، درک بیمار از سلامت جسمی بهبود یافته است ، با افزایش نمرات خلاصه مؤلفه فیزیکی SF-36 (PCS) مشاهده شده در کلیه گروههای دوز Bimekizumab و نمرات بالاتر با Bimekizumab در مقایسه با دارونما (جدول 4). نمرات خلاصه مؤلفه ذهنی SF-36 (MCS) شبیه به پایه بود و تمام بیماران در محدوده طبیعی بودند.

• مشاهده درون خطی
• مشاهده پنجره بازشو

جدول 4

نتایج گزارش شده توسط بیمار (هفته 12 (FAS) و هفته 48 (DBS) ؛ MI)

دوره دوز کور (هفته های 12-48)

میزان پاسخ ASAS40 با درمان Bimekizumab پس از 12 هفته اول همچنان افزایش یافته و در هفته 48 در بیماران ادامه می یابد که با همان دوز Bimekizumab ادامه می دهند (160 میلی گرم: 58. 6 ٪ ، 320 میلی گرم: 62. 3 ٪ ؛ جدول 3 و شکل 1B). از بیمارانی که در ابتدا به دارونما تصادفی شدند ، 50 ≥ پاسخ ASAS40 را در هفته 48 پس از تصادفی مجدد به Bimekizumab 160 یا 320 میلی گرم (به ترتیب 54. 2 و 50. 0 ٪) به دست آوردند. پاسخ های ASAS20 ، ASAS5/6 ، ASDAS-MI ، ASDAS-ID و ASAS-PR از هفته 12 به هفته 48 افزایش یافته است (جدول 3). سطح ASDAS پس از هفته 12 کاهش یافت و در هفته 48 حفظ شد (شکل 1C). در بیماران مبتلا به آنتسیتس پایه ، کاهش بیشتر از پایه در شاخص MASES مشاهده شد ، با کاهش مشابه در تمام گروه های دوز Bimekizumab مشاهده شد (جدول 3). در تجزیه و تحلیل های تعقیبی ، میزان پاسخ Basdai 50 به هفته 48 افزایش یافته است ، در حالی که بیماران مجدداً از دارونما به Bimekizumab 160 یا 320 میلی گرم در پاسخ های مشابه به بیمارانی که 160 و 320 میلی گرم در طول مطالعه دریافت می کنند ، دوباره تصادفی شدند (جدول 3).

پس از کاهش سریع از ابتدا به هفته 12 ، سطح HS-CRP در گروه های Bimekizumab 160 و 320 میلی گرم حفظ شد. در بیماران دوباره تصادفی ، سطح HS-CRP مشابه کسانی بود که در طول مطالعه در همان دوز Bimekizumab باقی مانده بودند (جدول 3). نمرات SPARCC SI کم بود اما کاهش قابل توجهی از ابتدا در هفته 48 مشاهده شد ، با بیشترین کاهش مشاهده شده در گروه مجدداً از دارونما به Bimekizumab 160 و 320 میلی گرم دوباره تصادفی شد. داده های MRI فقط برای دو بیمار دریافت کننده Bimekizumab 160 میلی گرم در طول مطالعه در دسترس بود و نمرات پایه SPARCC SI آنها کم بود. بنابراین ، کاهش در SPARCC SI در این گروه دوز مشاهده نشده است. کاهش از پایه در نمره ستون فقرات برلین در هفته 48 نیز در بیماران تحت درمان با Bimekizumab مشاهده شد (شکل مکمل آنلاین 4).

پیشرفت در جوانب مثبت به هفته 48 ادامه داشت ، با کاهش پایه در PGADA ، درد نخاعی ، سفتی صبح و BASFI در کلیه گروه های درمانی مشاهده شد (جدول 3). پیشرفت های مداوم در تحرک مشاهده شد ، با بیماران تحت درمان با Bimekizumab که کاهش از ابتدا در BASMI را تجربه می کنند (جدول 3). در هفته 48 ، کاهش مشابهی از پایه در خستگی در سراسر گروه های دوز Bimekizumab مشاهده شد (جدول 3). پیشرفت در اختلال خواب و شاخص مشکلات خواب II که در هفته 12 مشاهده شد ، در هفته 48 در بیماران تحت درمان با Bimekizumab حفظ شد (جدول 4). بیمارانی که در ابتدا دارونما دریافت کرده و مجدداً به Bimekizumab تبدیل شده اند ، از کاهش مشابه در ASQOL در دوره دوز کور به عنوان بیماران دریافت کننده Bimekizumab 160 و 320 میلی گرم از ابتدای مطالعه استفاده کردند (جدول 4). پس از پیشرفت های اولیه در نمرات PCS SF-36 در طی 12 هفته اول ، نمرات در بیماران تحت درمان با Bimekizumab حفظ شد. نمرات در SF-36 MC شبیه به دوره دو سو کور است (جدول 4).

امنیت

در طول دوره دو سو کور ، AES-Emergent (TEAES) با 37. 9 ٪ (92/243) از بیماران تحت درمان با Bimekizumab در مقایسه با 43. 3 ((60/60) بیمارانی که دارونما دریافت می کنند ، گزارش شده است. به طور کلی ، تا هفته 48 ، 77. 6 ٪ (235/303) بیماران هنگام دریافت bimekizumab ، چای را گزارش کردند (جدول 5). اکثریت از نظر شدت خفیف یا متوسط بودند. بیشترین گزارش TEAE (10 ٪ از بیماران در هر گروه درمانی) در بیماران تحت درمان با Bimekizumab نازوفارنژیت بود (11. 2 ٪ ، 34/303 ؛ جدول 5). هیچ رابطه دوز ظاهری با نوع یا فرکانس چای وجود نداشت.

• مشاهده درون خطی
• مشاهده پنجره بازشو

جدول 5

خلاصه نتایج ایمنی (SS)

در طول دوره دو سو کور ، SAE ها توسط 1. 2 ((3/243) از بیماران تحت درمان با Bimekizumab و 3. 3 ٪ (2/60) از داروهای دریافت کننده گزارش شده است. سیزده از 303 (4 /4 ٪) بیمار دریافت کننده Bimekizumab SAE را در طول مدت زمان مطالعه 48 هفته تجربه کردند (به پرونده مکمل آنلاین مراجعه کنید). چای های منتهی به قطع توسط 2. 5 ٪ (6/243) از بیماران تحت درمان با Bimekizumab در مقابل 1. 7 ٪ (1/60) بیمارانی که در دوره دو سو کور دارونما دریافت می کنند ، گزارش شده است. به طور کلی ، 6. 6 ٪ (30/203) از بیماران به دلیل چای قطع شده اند.

کاندیدیازیس خوراکی توسط 3 بیمار (4. 9 ٪) در گروه Bimekizumab 320 میلی گرم در طول دوره دو کربن (جدول 5) و 16/303 (5. 3 ٪) از بیماران تحت درمان با Bimekizumab گزارش شد. همه موارد خفیف تا متوسط ، با درمان ضد قارچ سیستمیک یا موضعی حل شدند و هیچ حادثه ای منجر به خروج بیماران از مطالعه شد.

چهار مورد از IBD گزارش شده است (جزئیات بیشتر در پرونده تکمیلی آنلاین). دو مورد تشخیص جدید بیماری کرون بود و از نظر شدت خفیف تا متوسط بود. یک مورد (گروه Bimekizumab 320 میلی گرم) در دوره دوز کور رخ داده است ، به عنوان مربوط به درمان مشخص شد و برطرف شد ، دیگری (گروه Bimekizumab 160 میلی گرم) با درمان غیر مرتبط با درمان ، با تشخیص تأیید شده پس از عقب نشینی بیمار از مطالعه. بشردو مورد UC بود ، یکی با سابقه UC و دیگری تشخیص جدید. هر دو با درمان خفیف و بی ارتباط در نظر گرفته شدند. تشخیص جدید UC در دوره دو سو کور رخ داده است (Bimekizumab 16 میلی گرم ، هفته 4). مورد دیگر تشدید UC در دوره دوز کور در بیمار با سابقه UC بود که مسالازین همزمان دریافت می کرد (Bimekizumab 320 میلی گرم ، هفته 24). به طور کلی ، میزان بروز تعدیل شده در معرض (EAIR) در هر 100 سال بیمار برای بیماری کرون و UC هر کدام 0. 77 بود.

در طول مطالعه چهار مورد یووئیت قدامی حاد وجود داشت. دو مورد از این موارد در بیمارانی که Bimekizumab ، یکی در طول درمان و دیگری پس از قطع (به پرونده تکمیلی آنلاین مراجعه می کنند) رخ داده است. به طور کلی ، 15. 2 ٪ از بیماران در این مطالعه سابقه یووییت یا ایریدوسیکلیت را در ابتدا گزارش دادند (بیماران با سابقه اخیر یووییت از این امر مستثنی نبودند). میزان بروز یووئیت در بیمارانی که Bimekizumab دریافت می کردند 0. 53 (EAIR 0. 77) بود.

دو مورد به عنوان MACE گزارش شده است: یکی SAE (که در پرونده تکمیلی آنلاین شرح داده شده است) ، و یک انفارکتوس میوکارد (Bimekizumab 160 میلی گرم) ، که برطرف شده است ، با درمان غیر مرتبط است و منجر به قطع درمان نمی شود.

هیچ بدخیمی ، واکنشهای شدید حساسیت یا ایده خودکشی در طول مطالعه 48 هفته گزارش نشده است (جدول 5).

هیچ تغییر از نظر بالینی از ابتدا در اندازه گیری علائم حیاتی (فشار خون سیستولیک و دیاستولیک و میزان پالس) یا نتایج ECG در هر گروه درمانی در طول مطالعه کلی مشاهده شد.

بحث

این اولین مطالعه فاز IIB Bimekizumab در بیماران مبتلا به AS فعال بود. بیماران تحت درمان با Bimekizumab در هفته 12 پاسخ سریع و قابل توجهی ASAS40 در مقابل دارونما داشتند و اینها توسط تمام نقاط پایانی اثربخشی ثانویه و همچنین اقدامات اضافی QOL و گزارش شده توسط بیمار از عملکرد و فعالیت بیماری پشتیبانی می شدند. تمام نتایج بیشتر از هفته 12 بهبود یافته و به هفته 48 پایدار بوده است. این مطالعه بینشی در مورد اثربخشی بالقوه bimekizumab برای درمان بیماران مبتلا به AS ارائه می دهد و پشتیبانی بیشتری از یافته های دلگرم کننده از مطالعات بالینی و بالینی Bimekizumab ، 15 21 31این خنثی سازی دوگانه IL-17A و IL-17F ممکن است در درمان بیماریهای التهابی با واسطه IL-17 مؤثر باشد.

مهارکننده های TNF و IL-17A در حال حاضر برای مدیریت بیماران مبتلا به AS7 9 توصیه می شوند. بیومکیزوماب بیولوژیکی DMARD جدید ممکن است یک رویکرد درمانی جایگزین ارائه دهد. پاسخ دوز قابل توجهی در ASAS40 در هفته 12 با افزایش دوز بیمیکیزوماب از 16 به 320 میلی گرم مشاهده شد. پاسخ ها به طور کلی برای سه بالاترین دوز مشابه بود و بیشترین پاسخ در گروه 160 میلی گرم بود. مطالعه موازی بیمکیزوماب در PsA همچنین بیشترین پاسخ ACR50 را در گروه دوز 160 میلی گرم نشان داد. این پاسخ دوز متفاوت ممکن است به دلیل تفاوت بین جمعیت بیماران و اثربخشی در بیماری محوری یا مفصلی در مقایسه با تظاهرات پوستی باشد. در اینجا، برای تمام معیارهای فعالیت بیماری، نرخ پاسخ افزایش یافت و از هفته 12 تا هفته 48 در بیمارانی که بیمکیزوماب 160 و 320 میلی گرم را ادامه دادند، ادامه یافت. قابل ذکر است، بیمارانی که در هفته 12 مجدداً تصادفی شدند، به سرعت پاسخ دادند و از هفته 24 تا هفته 48 به بیمارانی که بیمکیزوماب 160 یا 320 میلی گرم به طور مداوم در طول مطالعه دریافت می کردند، به نرخ پاسخ مشابهی دست یافتند. اگرچه یک شروع سریع پاسخ برای نقاط پایانی اثربخشی اولیه و ثانویه وجود داشت، نتایج دقیق تر، مانند ASDAS-ID، نیاز به مشاهده در یک دوره زمانی طولانی تر داشت. تا هفته 48، یک چهارم این جمعیت بیمار مبتلا به بیماری بسیار فعال به بیماری غیر فعال در هر دو گروه بیمیکیزوماب 160 و 320 میلی گرم دست یافتند.

سطوح التهاب، همانطور که توسط hs-CRP اندازه گیری شد، با درمان بیمکیزوماب به سرعت کاهش یافت و سطوح پایین التهاب تا هفته 48 در تمام بیماران تحت درمان با بیمکیزوماب حفظ شد. نمرات SPARCC SI و برلین ستون فقرات به طور کلی از هفته 12 تا هفته 48 در گروه های بیمیکیزوماب بهبود یافته است. با این حال، نتایج باید با احتیاط تفسیر شوند، زیرا تعداد کمی از بیماران در هر گروه درمان (محدوده، 2-12) که ارزیابی های MRI داشتند.

همانطور که در بسیاری از زمینه های کلیدی از جمله تکمیل فعالیت های روزانه ، خستگی و خواب تأثیر قابل توجهی بر QOL بیماران دارد ، با درد به عنوان یکی از سنگین ترین علائم شناخته شده است. از مطالعهتغییرات از ابتدا به هفته 12 در اختلال خواب و مشکلات خواب نشان می دهد که درمان Bimekizumab نتایج خواب را برای بیماران بهبود بخشیده است ، که در هفته 48 حفظ شده است. علاوه برعلائم اصلی بیماری آنها. تغییرات از پایه در دامنه PCS SF-36 نشان دهنده پیشرفت مثبت در جنبه های جسمی بیماری بیماران بود.

به طور کلی ، bimekizumab به طور کلی در گروه های درمانی به خوبی تحمل می شد. مشخصات ایمنی در بیماران مبتلا به فعال همانطور که انتظار می رفت با توجه به مطالعات قبلی Bimekizumab در بیماران مبتلا به پسوریازیس یا PSA. 15 21 سازگار با مکانیسم عمل درمانی که مسیر IL-17 را هدف قرار می دهد ، 16 مورد (5 ٪) کاندیدیازیس خوراکی بودنددر بیماران تحت درمان با Bimekizumab در 48 هفته درمان گزارش شده است . 11 33 با این حال ، همه موارد خفیف یا متوسط بودند و منجر به قطع نمی شدند. چهار مورد از IBD گزارش شده است ، از جمله یکی در بیمار دارای سابقه UC. بروز IBD یک اثر جانبی شناخته شده مهار IL-17A است اما همچنین یک تجلی شناخته شده از AXSPA است. شیوع IBD گزارش شده در این مطالعه از bimekizumab با مواردی که با مهار کننده های TNF دیده می شود ، 34 Secukinumab35 و ixekizumab در AS. 36 تا به امروز ، IBD با Bimekizumab در مطالعات مربوط به بیماران مبتلا به پسوریازیس یا PSA. 21 31 31 31 31 31 گزارش نشده است.

پاسخ های ASAS40 و نتایج ثانویه مشاهده شده با bimekizumab در این مطالعه فاز IIB مطلوب با موارد مشاهده شده با IxeKizumab10 و Secukinumab11 در مطالعات فاز III اخیر در AS ، شامل تعداد مشابهی از بیماران است. مدت 48 هفته این مطالعه ، ارائه داده های اثربخشی طولانی مدت برای Bimekizumab قبل از اتمام مطالعات فاز III و نشان دادن حفظ پاسخ ها در طول زمان ، نشان دهنده قدرت طراحی مطالعه است. محدودیت های مطالعه شامل دوره کنترل دارونما نسبتاً کوتاه از 12 هفته ، تعداد کمی از بیماران در هر گروه درمانی به دلیل ماهیت طرح مطالعه ، تعداد زیادی از بیماران قفقازی و داده های MRI فقط برای زیر مجموعه ای از بیماران در دسترس است.

به طور خلاصه ، Bimekizumab ممکن است یک گزینه درمانی امیدوار کننده برای بیماران مبتلا به AS فراهم کند. درمان Bimekizumab منجر به پیشرفت سریع و پایدار در نتایج متعدد فعالیت بیماری ، QOL و عملکرد شد. این نتایج از ارزیابی فاز III Bimekizumab در AXSPA پشتیبانی می کند (BE Mobile 1 ، NCT03928704 ؛ Be Mobile 2 ، NCT03928743) برای تعیین مزایای بالینی که ممکن است علاوه بر IL-17A با خنثی سازی IL-17F همراه باشد.

تصدیق

نویسندگان دوست دارند الکساندرا وبستر ، کارشناسی ارشد ، از IMED Comms ، یک شرکت Ashfield ، بخشی از UDG Healthcare را برای پشتیبانی از نوشتن پزشکی که توسط UCB Pharma مطابق با دستورالعمل های خوب انتشارات (GPP3) تأمین شده است ، تصدیق کنند (http: // www. ismpp. org/gpp3). نویسندگان همچنین دوست دارند از Simone E Auteri ، MSC PhD EMS ، از UCB Pharma برای هماهنگی انتشار و بررسی انتقادی ، Natasha de Peyrecave ، Dphil ، از UCB Pharma برای بررسی انتقادی ، و Rajan Bajracharya ، MBB MPH MFPM ، از UCB Pharma استفاده کنند. بررسی گزارش ایمنی در نسخه خطی.

منابع

1. Sieper J ،
2. poddubnyy d