کلاسیک های تاریک در علوم اعصاب شیمیایی: کوکائین

در این بررسی ، ما داستان کوکائین را از ریشه های فروتنانه آن در آمریکای جنوبی به وضعیت آن به عنوان یکی از مواد مورد آزار و اذیت در جامعه 21 قرن در نظر می گیریم. سنتز و بیوسنتز کوکائین مورد بحث قرار می گیرد ، و همچنین فارماکوکینتیک آن ، متابولیسم ، فارماکولوژی و اهمیت در علوم اعصاب مدرن و تصویربرداری مولکولی.

واژه های کلیدی: کوکائین ، ترک کوکائین ، آلکالوئیدها ، محرک ، تصویربرداری مولکولی ، پابلو اسکوبار

چکیده گرافیکی

ارتباط فرهنگی و تاریخی

"زیرا هرگز هیچ الیکره ای به اندازه جادوی فوری به عنوان کوکائین وجود نداشت."

- آلیستر کرولی ، کوکائین (1917) 1

داستان کوکائین قدیمی است. خیلی قدیمی. این آلکالوئید نسبتاً ساده دارای گذشته ای طولانی و پیچیده است. تاریخچه کوکائین هزاره ها را شامل می شود ، با شخصیت های مبهم از جمله بازیگران ، ستاره های راک ، ورزشکاران و گانگسترها همراه است و پر از پارادوکس ، ثروت غیرقابل تصور ، رسوایی ، قتل ، شور و فتنه است. کوکائین دنیای قدیم را به جدید ، عمل پزشکی مدرن به بازار مواد مخدر غیرقانونی و کارتل های مواد مخدر ، یکی از بزرگترین مشاغل غیرقانونی با یکی از بزرگترین حقوقی و وسیله بقا برای یک جامعه به هزینهآسیب و نابودی به دیگری.

کوکائین یک آلکالوئید است که توسط Erthroxylum Coca به صورت بیوسنتزی تولید می شود (شکل 1) ، درختچه ای بومی ارتفاعات آند و مناطق شمالی آمازون در آمریکای جنوبی. کوکائین خالص (ضربه ، برف ، چارلی ، ج) یک پودر سفید است و از آنجا که نمک هیدروکلراید محلول در آب است و معمولاً بینی را می ریزد."ترک کوکائین" (سنگ ، پایه) پایه رایگان است. این یک جامد زرد است و معمولاً در یک لوله ترک سیگار می کشد (شکل 2). در حالی که هشت کلکسیونر ممکن وجود دارد ، فقط یکی از آنها ، (r)-(-) کوکائین (1) ، اعتیاد آور است. 2

Erthroxylon Coca (سمت چپ ، با مجوز از مرجع 3 چاپ شده است.

Crack Cocaine (سمت چپ ، از تصویری که کار یک کارمند اجرای مواد مخدر است ، به عنوان بخشی از وظایف رسمی آن شخص گرفته شده یا ساخته شده است. به عنوان یک کار دولت فدرال ایالات متحده ، این تصویر در حوزه عمومی در متحد استایالت های 8) ، و یک لوله ترک آزمایشگاهی (سمت راست ، با مجوز از مرجع 9. کپی رایت 1989 ، انجمن داروسازی آمریکا و درمان های تجربی).

هزاران سال است که آمریکای جنوبی بومی چای کوکا را مصرف کرده و یا برگهای کوکاک خشک شده را با آهک یا خاکستر جویده شده و باعث آزاد شدن کوکائین در بزاق می شود. علاوه بر مزایای تحریک کننده و جوان سازی عمومی مرتبط با COCA ، از جمله کاهش گرسنگی و تشنگی ، این عمل توسط افراد محلی و همچنین مسافران به آمریکای جنوبی به طور خاص برای تسکین بیماری ارتفاع مورد استفاده قرار گرفته است. 3 این اثرات "جادویی" ، همراه با رهاسازی آهسته کوکائین از جویدن یا دم کردن چای ، وضعیت اسطوره ای گیاه کوکا را در بین جمعیت محلی به وجود آورده است. هدیه ای از بهشت در نظر گرفته شده است ، از آن به عنوان "گیاه الهی" اینکاها یاد شده است. 4 هنگامی که اسپانیایی ها به آمریکای جنوبی حمله کردند و جمعیت بومی را به بردگی بردند ، دریافتند که اجازه می دهد برده ها در هنگام کار ، برگهای کوکا را جویدند و باعث می شوند که آنها را دوستانه تر کنند و احتمالاً کارهای خطرناکی بیشتری انجام دهند. 5

از زمان معرفی خود در جامعه مدرن ، کوکائین تخیل را به خود جلب کرده و الهام بخش خلاقیت هنرمندان و دانشمندان است. منابع هنری به کوکائین در ادبیات فراوان است (شرلوک هولمز توسط سر آرتور کانن دویل ، 6 مورد کنجکاو دکتر جکیل و آقای هاید توسط رابرت لوئیس استیونسون) ، فیلم های هالیوود (ضربه ، ترافیک ، جراح ، داستانی پالپ) ، نمایش های تلویزیونی(Narcos ، بارش برف) ، آثار هنری (در زمان نوشتن مس خروس بانکی به ارزش 1. 75 میلیون دلار تخمین زده می شود) و آهنگ ها (کوکائین توسط JJ Cale و مشهور توسط اریک کلپتون ، بلوک کوکائین ، آهنگ های مختلفی با همان عنوان ضبط شده توسط همان عنوان ضبط شده توسط همان عنوان ضبط شدهجانی کش و باب دیلن ، شامپاین ابرنواختر توسط واحه ، و کرک سیتی توسط دیوید بووی).

در جامعه علمی ، بازگشت کوکائین به اروپا اجازه اولین انزوا را در سال 1855 توسط Niemann و توسعه بعدی "شراب کوکا" توسط آنجلو ماریانی مجاز کرد. وین ماریانی (شکل 3) یک شراب بوردو بود که با برگهای کوکا پوشیده شده بود. 10 ، 11 این ماده حاوی 10 ٪ الکل و 8. 5 ٪ کوکائین آلکالوئید از برگهای اریتروکسیوم کوکا و به طور معروف ، توماس ادیسون ، ملکه ویکتوریا و پاپ لئو XIII همه طرفداران بودند. پس از آن ، کوکائین هدف اعتیاد آور برای شیمیدان کل سنتز (Vide Infra) را اثبات کرده است ، در حالی که توضیحات بیوسنتز ، متابولیت ها و مکانیسم های اقدامات دارویی مورد توجه بیوشیمیست ها و داروسازان به طور یکسان بوده است. دومی به سرعت درک بهتری از خواص دارویی کوکائین ایجاد کرد و از بومیان آمریکای جنوبی با بیوشیمی حمایت کرد. با این حال ، محبوبیت کوکائین در این زمان ممکن است بیشتر به سیگموند فروید نسبت داده شود ، که اثرات محرک و سرخوشی کوکائین را در انتشار سال 1884 "سهم در دانش اثرات کوکائین" مستند کرد ، که اخیراً در آن منتشر شدمقالات کوکائین. 12 فروید همچنین قادر به نشان دادن اثرات وابسته به دوز کوکائین بر خلق و خوی ، قدرت دست و اندازه گیری ادراک بود و از این اکتشافات بسیار افتخار می کرد.

Mariani Wine (تصویر از مرجع 23 و مودبانه از کتابخانه های اسمیتسونیان چاپ شده است. هیچ حق چاپ در ایالات متحده وجود ندارد).

تواریخ کوکا از اینکا ، 4 و همچنین تحقیقات علمی اولیه از فروید (و دیگران) ، 12 باعث شد که خواص دارویی کوکائین بر روی آن توقیف شود و تجویز کوکائین برای دندان ها (شکل 4) ، سردرد ، اختلال ، اختلال ، اختلالاختلالات دستگاه گوارش ، نورالژی و مالیخولیایی به زودی در اواخر قرن بیستم دنبال شد. کوکا کولا در این دوره از برگهای کوکا و آجیل کولا ساخته شده است ، اگرچه دستور العمل دقیق یک راز است و به عنوان "نوشیدنی فکری و نوشیدنی خلق و خوی" در طول ممنوعیت آمریکا به بازار عرضه می شود. امروز 13 ، کوکا کولا برگهای کوکا را با مجوز ویژه به دست می آورد و اگرچه این نوشیدنی دیگر حاوی کوکائین نیست ، اما یکی از با ارزش ترین شرکت های جهان است. کوکائین همچنین در محلول های 4 تا 20 ٪ برای بیهوشی موضعی ، عمدتا در جراحی چشم پزشکی ، به دلیل توانایی منحصر به فرد کوکائین در مسدود کردن هدایت عصب و ایجاد انقباض عروق در غشاهای مخاطی مورد استفاده قرار گرفت. 14 ، 15 قابل توجه ، امروزه کوکائین توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) به عنوان یک محلول بینی (شکل 5) تأیید شده است ، و برای القاء بیهوشی موضعی غشاهای مخاطی هنگام انجام مراحل تشخیصی و جراحی ها در یا از طریق آن نشان داده شده است. حفره های بینی در بزرگسالان. 16

قطره دندان درد کوکائین (چاپ شده از کتابخانه ملی پزشکی ایالات متحده. 24 تصویر در حوزه عمومی است).

هیدروکلراید کوکائین تأیید شده توسط FDA که توسط Genus Lifescience ، Inc به بازار عرضه شده است (چاپ شده از کتابخانه ملی پزشکی ایالات متحده. 16 تصویر در حوزه عمومی 25 است).

اگر داستان ما در آنجا متوقف شد ، شاید کوکائین در شماره اخیر این ژورنال که به کلاسیک در علوم اعصاب شیمیایی اختصاص داده شده است ، جایگاهی کسب کند. 17 با این حال ، از آنجا که این مقاله بخشی از موضوعی است که به کلاسیک های تاریک در علوم اعصاب شیمیایی اختصاص داده شده است ، 18 ضروری است که ما طرف تاریک دیگر کوکائین را تصدیق کنیم. ویلیام اس. بروفس کوکائین را به عنوان "هیجان انگیزترین داروی من تاکنون استفاده کرده ام" توصیف کرد ، 19 و دومینیک Streatfeild با تأیید گفت: "کوکائین یک داروی حسی است ... هیچ چیز باعث نمی شود احساس خوبی داشته باشید."20 این توانایی ایجاد لذت ناشی از توانایی کوکائین در جلوگیری از جذب انتقال دهنده های عصبی مانند دوپامین و نوراپی نفرین است (برای اطلاعات بیشتر به بخش فارماکولوژی مراجعه کنید) ، و همان چیزی است که این دارو را بسیار اعتیاد آور می کند. 21 شاید اولین توضیحات اعتیاد به کوکائین در داستانهای محبوب کارآگاه شرلوک هولمز باشد که در دهه 1880 توسط چشم پزشک سابق آرتور کانن دویل نوشته شده است. در ماجراهای شرلوک هولمز: رسوایی در بوهمیا ، دکتر واتسون هولمز را توصیف می کند: "... متناوب از هفته به هفته بین کوکائین و جاه طلبی."6 قابل توجه ، فروید ادعا كرد كه كوكائین می تواند بیماری های پزشکی و فیزیولوژیکی را درمان كند ، و او با دوست معتاد به مورفین خود با كوكائین رفتار كرد. تلاش او کاملاً در درمان اعتیاد به مواد افیونی موفقیت آمیز بود - با جایگزینی آن با اعتیاد به کوکائین! 12 این باعث شد تا فروید برخی از مطبوعات منفی و مشهور ، فردریش آلبرشت Ehrlenmeyer ، پزشک و روانپزشک ، فروید را به داشتن "رونق سومین بشریت" پس از اعتیاد به الکل و مواد افیونی متهم کرد. 22

علیرغم شواهد اولیه در مورد خاصیت اعتیاد آور (یا شاید به دلیل آنها!) ، خرخر کردن کوکائین برای استفاده تفریحی در اوایل قرن بیستم محبوب شد و تا سال 1910 اولین گزارش از آسیب بینی ناشی از خروپف کوکائین در ادبیات علمی و پزشکی ظاهر شدبشر26 تا سال 1912 ، هزاران نفر سالانه از سوء استفاده از کوکائین در حال مرگ بودند و ایالات متحده را وادار به ممنوعیت این دارو در سال 1914 می کرد. استفاده از کوکائین در داروهای اختصاصی و تنظیم مورد نیاز افراد درگیر در واردات ، تولید و توزیع محصولات کوکائین و تریاک. متأسفانه ، این قانون آمریکا همچنین کوکائین را به عنوان "مواد مخدر" معرفی کرد که باعث سردرگمی هر گونه سودمندی پزشکی محصول طبیعی شد. 10 در سال 1970 ، قانون جامع پیشگیری و کنترل سوء مصرف مواد مخدر ، کوکائین را به عنوان "برنامه دوم" تعریف می کند. 27 تا به امروز کوکائین یک ماده کنترل شده است و برنامه II را توسط اداره اجرای مواد مخدر ایالات متحده (DEA) طبقه بندی می کند. افزایش کنترل ماده و توسعه بیهوشی موضعی بر اساس کوکائین (به اهمیت بخش علوم اعصاب مراجعه کنید) ، بیشتر استفاده از کوکائین را از نظر پزشکی جایگزین کرده است.

سوءاستفاده از کوکائین در دهه 1970 افزایش یافت و برخی از متخصصان به شیطنت آمفتامین ها به عنوان نقطه عطف محبوبیت کوکائین اشاره کردند. بعداً در این دهه ، Kingpin Cartel Medellin Cartel Kingpin خوان پابلو اسکوبار (شکل 6) ، واردات و فروش کوکائین در ایالات متحده را انحصار می دهد. 28 داستان باورنکردنی امپراتوری کوکائین اسکوبار در فیلم ها (Blow) و تلویزیون (Narcos) دراماتیک شده است و تصویری از ثروت عجیب و غریب در کلمبیا از تجارت کوکا را نقاشی می کند. در طول نخست وزیر خود ، کارتل اسکوبار تهیه کرد~80 ٪ از کوکائین که به ایالات متحده آمریکا قاچاق شده است (~15 تن در روز) ، تقریباً 22 میلیارد دلار در سال درآمد شخصی می کند. به همین دلیل ، اسکوبار پادشاه کوکائین لقب گرفت و او ثروتمندترین جنایتکار در تاریخ بود. نه تنها این ، بلکه ارزش خالص تخمین زده شده او~30 دلار در واقع او را به یکی از ثروتمندترین افراد جهان نیز تبدیل کرد! وی سرانجام در بازداشت خانگی محدود شد ، اما پس از فرار وی در سال 1993 در تیراندازی درگذشت.

خوان پابلو اسکوبار (Mugshot گرفته شده توسط آژانس کنترل منطقه ای کلمبیا در مدلین در سال 1977. تصویر در حوزه عمومی است).

در متاآنالیز موسیقی ، تلویزیون و فیلم ها ، با وجود رسانه های بیشتر در مورد مصرف مواد مخدر در حال حاضر نسبت به سال 1968 ، همچنین ذکرهای بیشتری از عواقب "منفی" و عوارض جانبی استفاده از مواد مخدر غیرقانونی وجود دارد. 29-31 در واقع ، بزرگترین تراژدی داستان کوکائین این است که بسیاری از افراد خلاق که در بالا توضیح داده شد که از این دارو الهام گرفتند نیز به دلیل سوء استفاده از آن زودرس درگذشت. 32 بنابراین تعدادی از نوازندگان برجسته (ایکه ترنر ، اسکات ویلند ، ویتنی هیوستون) و سرگرمی ها (جان بلوشی ، فیلیپ سیمور هوفمن ، رودخانه ققنوس ، کوری هایم ، کریس فارلی ، کری فیشر) به پایان رسیدند که در اثر مصرف بیش از حد کوکائین درگذشتند ، یا غیر مستقیمدلیل احتمالاً ناشی از مصرف کوکائین و سوءاستفاده است.

درک سوء استفاده از کوکائین در آمریکا و به تصویر کشیدن در رسانه ها در دهه 1970 و 80 کاملاً نژادی بود. کوکائین کرک در بخش های خبری شبانه مانند همیشه با مردان آمریکایی آفریقایی تبار گزارش شده است. 33 این امر تا حد زیادی قوانین اجباری مجازات را آگاه می کند ، که به جای همتایان قفقازی خود ، مردان آمریکایی آفریقایی را تا حد زیادی تحت تأثیر قرار می دهد. 34 علیرغم اثرات محرک و سرخوشی که بین کوکائین و ترک کوکائین یکسان است (به فارماکولوژی مراجعه کنید) ، یک قانون مجازات به طور قابل توجهی بالاتر با ترک وجود دارد. 27 قانون سوء استفاده از مواد مخدر در سال 1986 منشأ حداقل حكم اجباری برای افراد محكوم به مواد مخدر كه بیش از مبلغ قاچاق و استفاده نكرده اند. براساس این قانون ، صلاحیت حداقل اجباری برای ترک کوکائین تنها 0. 005 کیلوگرم و برای کوکائین پودر 0. 5 کیلوگرم بود. 27 بدیهی است که از دستورالعمل های سخت تر ، کاربران کوکائین به طور قابل توجهی بیشتر به زندان فرستاده شدند و این باعث می شود که شیطنت کوکائین ترک بر روی پودر کوکائین خالص باشد. در سال 2010 ، قانون محکومیت منصفانه به این شکایت پاسخ داد که کوکائین پودر معالجه ترجیحی داده شده است. این حداقل مقدار کوکائین ترک را به 0. 028 گرم تغییر داد و صرفاً نسبت وزن را از 100: 1 به 20: 1 بسته کرد. 27 این وفاداری نسبت به کوکائین با احکام کوتاهتر زندان نیز ارتباط دارد. 34 اگرچه تغییراتی ایجاد شده است ، اما هنوز هم تمایز ناعادلانه بین کوکائین و ترک به نظر می رسد.

در دهه گذشته ، استفاده از کوکائین در ایالات متحده از 2 ٪ از بزرگسالان 18-25 ساله که در سال 2002 استفاده کرده اند ، به 1. 7 ٪ در سال 2015 کاهش یافته است. 35 نفر ، 1. 9 میلیون نفر (0. 7 ٪ از جمعیت ایالات متحده) شناسایی می کنند. به عنوان کاربران کوکائین ، با 394،000 (0. 1 ٪) از کسانی که از کوکائین ترک استفاده می کنند. 36 علیرغم تعداد کمی از کاربران در مقایسه با مواد افیونی (هروئین: 0. 6 میلیون/مواد افیونی نسخه: 3. 8 میلیون) و حشیش (4 میلیون) ، 35 کوکائین بیشترین داروی رهگیری شده در سطح جهان است. به عنوان مثال ، در سال 2015 ، 864 تن کوکائین از تولید جهانی تخمین زده شده در کل 1،125 تن کوکائین خالص ، تولید شده در کلمبیا ، بولیوی و پرو کشف شد. 36 در پاسخ به افزایش رهگیری ، تخمین زده می شود که کشت گیاهان کوکا از سال 2013 تا 2015 25 ٪ افزایش یافته است. 36 با وجود افزایش خطر تولید و قاچاق ، قیمت کوکائین در ایالات متحده به سختی تغییر نکرده است. 37 کارتل کل فرآیند تولید را کنترل می کند و فقط 10،000 دلار برای یک کیلو کوکائین خالص پرداخت می کند ، با وجود نشانه نهایی این کیلو خالص 150،000 دلار وقتی یک فروشنده آن را به مقادیر گرم تقسیم می کند. بسته به موقعیت مکانی ، یک گرم کوکائین با قیمت 100 تا 150 دلار فروخته می شود. 37

هزینه و خلوص کم ، همراه با کوکائین ممکن است در مقایسه با سایر داروها به محبوبیت نسبتاً کم آن مربوط شود. در صحنه مهمانی ، کاربران جوان (13-25 ساله) با استفاده از 3،4-متیلن دی اکسید آمفتامین (MDMA ، مولی ، اکستازی یا E) به عنوان یک محرک گزارش می دهند زیرا در مقایسه با کوکائین برای یک بار مشابه مشابه است. برای کسانی که هنوز هم از کوکائین استفاده می کنند ، بیشتر آنها را با الکل و سایر داروها استفاده می کنند. 38 متأسفانه ، مخلوط کردن کوکائین با سایر داروهای سوء استفاده می تواند کشنده باشد. از سرگرمی های ذکر شده در بالا ، فیلیپ سیمور هافمن ، جان بلوشی ، کریس فارلی و ریور ققنوس همه پس از استفاده از سرعت (ترکیبی از کوکائین و مورفین/هروئین) درگذشت. 39 شایع ترین سوء مصرف با نوشیدن الکل هنگام مصرف کوکائین اتفاق می افتد. مشخصات متابولیسم تغییر می کند و منجر به یک متابولیت سمی تر می شود (به فارماکوکینتیک و متابولیسم مواد مخدر مراجعه کنید) ، 38 ، 40-42 و ترکیبی از کوکائین و الکل مسئول مرگ گلدان های بیس بال José Feández و Tommy Hanson ، رمان نویس Jacques d'Adelswärd- بودفرسن و نوازنده جی ریتارد.

این داستان کوکائین است ، و به وضوح پیچیده است. همانطور که در مقدمه خود بیان کردیم ، کوکائین با هم تلاشی می کند و بسیاری از مناطق مختلف جهان مدرن را به هم متصل می کند. بنابراین ، کوکا کولا به صنعت کوکا وابسته است و یکی از با ارزش ترین شرکت های جهان است و ارزش خالص آن 188 میلیارد دلار است. در مقابل ، ارزش تخمینی بازار غیرقانونی کوکائین 88 دلار در سال است. امروز تخمین زده می شود که~150،000 هکتار زمین برای کشت کوکا استفاده می شود و با توجه به این تعداد حیرت انگیز ، به وضوح کشورهای تولید کننده کوکا کلمبیا ، پرو و بولیوی به علی رغم این واقعیت که کوکائین مسئول تقریباً 50،000 کشته در سال در سراسر جهان است ، به این محصول بستگی دارد. اهمیت کوکا برای این منطقه به همان اندازه قرن شانزدهم شناخته شده بود که خوان ماتیزو دو پرالتا یک بار اظهار داشت: "اگر کوکا وجود نداشت ، پرو وجود نخواهد داشت" 20 ، 43 و به همین دلیل یک قرن سوء استفاده از کوکائین بعید استبرای سرنگونی یک صنعت چند میلیارد دلاری بر اساس یک محصول که هزاران سال بخشی از فرهنگ مردم است. در این بررسی ، ما علم زیربنای ثروت ، قدرت و رسوایی ، روش های پول و فارماکولوژی لذت کوکائین را شرح می دهیم. سنتز و بیوسنتز کوکائین مورد بحث قرار می گیرد ، و همچنین فارماکوکینتیک آلکالوئیدها ، متابولیسم ، فارماکولوژی و اهمیت برای علوم اعصاب مدرن و تصویربرداری مولکولی.

خصوصیات شیمیایی ، سنتز و بیوسنتز

کوکائین یک آلکالوئید است (جدول 1) و اولین سنتز کل کوکائین توسط ریچارد مارتین ویلستتر در سال 1901 حاصل شد که همچنین ساختار دقیق این ترکیب را تضمین می کرد. 44 منتهی به این کشف ، Willstätter سیستم حلقه Tropane را در یک سنتز طولانی که شامل یک واکنش تاریخی برای آن زمان بود ، تهیه کرد ، یک دیبرومسیون پیوند مضاعف به یک واکنش چرخه ای Prime. 45 او مطالعات تخریب را در مورد محصول تروپین ، کوکائین و اگزونین برای روشن شدن کوکائین انجام داد و اولین سنتز کوکائین را که از تروپینون (2) شروع می شود ، به اتمام رساند (طرح 1). 44 از جمله تشکیل تروپینون ، این سنتز 17 مرحله کلی را طی می کند. ویلستتر در سال 1915 جایزه نوبل شیمی را برای دستاوردهای استثنایی در سنتز آلی به دست آورد. با این حال ، این بیشتر برای کمک های وی در شیمی کلروفیل به جای سنتز تروپان بود.